新年伊始，鄭州大學董子鋼教授課題組在胃癌和食管癌防治領域連續發表三篇高水平研究成果。這些創新成果展現了課題組勇攀高峰、敢為人先的創新精神和嚴謹求實、協同合作的科研精神。研究成果將助力學校臨床醫學一流學科建設，為消化系統腫瘤防治事業貢獻力量。

以“Chronic stress-induced cholesterol metabolism abnormalities promote ESCC tumorigenesis and predict neoadjuvant therapy response”為題目的研究成果發表在該領域頂尖期刊《Proceedings of the National Academy of Sciences, PNAS》上，該研究成功構建了慢性壓力聯合4NQO誘導的食管癌小鼠模型，利用該模型的食管組織進行蛋白質組學測序，發現慢性壓力促進食管癌發展的關鍵分子HMGB2。研究揭示慢性壓力能夠激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，進而刺激腎上腺釋放皮質醇。皮質醇進入細胞后，結合并激活GCR，觸發GCR從細胞質向細胞核的轉位。在細胞核內，激活的GCR特異性地結合至HMGB2的啟動子區域，顯著增強HMGB2的轉錄活性。HMGB2作為轉錄調控因子，與轉錄因子SREBP1結合，共同促進LDLR的轉錄，增強了LDL的攝取，導致膽固醇代謝紊亂，最終促進了ESCC的進展。該成果闡明了皮質醇-GCR-HMGB2-LDLR軸在慢性壓力促進ESCC發生與發展中的核心促進效應，為探索ESCC的預防性策略及治療新途徑提供了重要的理論依據與潛在靶點。鄭州大學董子鋼教授和鄭州大學附屬腫瘤醫院趙四敏副教授為該文章的共同通訊作者，博士研究生王婷和王翔宇為論文的共同第一作者。該研究成果得到國家自然科學基金、河南省重大科技專項和中原學者項目資助，由鄭州大學、中美（河南）荷美爾腫瘤研究院和天健先進生物醫學實驗室共同完成。

文章鏈接：

https://doi.org/10.1073/pnas.2415042122

機制圖：慢性壓力通過釋放皮質醇激活GCR-HMGB2-LDLR軸，導致膽固醇代謝異常，促進ESCC的發生和發展。

以“hnRNPU-mediated pathogenic alternative splicing drives gastric cancer progression ”為題目的成果發表在《J Exp Clin Cancer Res 》期刊上。該研究發現可變剪接事件在癌癥中廣泛發生，可能是驅動癌癥發生的關鍵因素。通過生信分析發現，hnRNPU是調控可變剪接事情的關鍵可變剪接因子。通過RIP-seq和MeRIP-seq分析，經RIP和RNA pull down實驗驗證，發現hnRNPU 能夠與FTO mRNA結合，且FTO能夠調控hnRNPU的m6A甲基化修飾水平，從而增強hnRNPU的mRNA穩定性。進一步研究發現hnRNPU結合MET并且調控其可變剪接，致使MET穩定性增加并持續激活進而促進胃癌的發生。這一研究為胃癌發生分子機制的闡明提供了重要的線索。鄭州大學董子鋼教授、郭智萍教授為文章共同通信作者，晉果果、宋延明、方少伯為文章共同第一作者。該研究成果得到國家自然科學基金和河南省重大科技專項項目資助，該研究由鄭州大學，中美（河南）荷美爾腫瘤研究院和天健先進生物醫學實驗室共同完成。

文章鏈接：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03264-9

機制圖：FTO通過調節HNRNPU的甲基化水平影響MET的可變剪切促進胃癌的發生

以“CHI-KAT8i5 suppresses ESCC tumor growth through inhibiting KAT8 mediate c-Myc stability”為題目的研究成果發表在該領域國際權威雜志《Cell Reports》上。該研究首先分析研究了ESCC組織中組蛋白修飾酶的表達水平，發現KAT8的RNA和蛋白水平都與食管鱗癌病人的預后顯著相關。KAT8的食管特異性敲除小鼠表現出較少的腫瘤負荷，且敲低KAT8顯著抑制CDX和PDX模型中的腫瘤生長。在機制方面，該研究證實了KAT8通過直接結合c-Myc蛋白來調節c-Myc蛋白的穩定性。此外，該團隊設計和篩選了一種特異性KAT8抑制劑（CHI-KAT8i5），可在體內外實驗中顯著抑制腫瘤的生長，為進一步臨床研究提供了廣闊的潛力。該研究提示KAT8可以作為 ESCC 患者的臨床相關生物標志物和治療靶點，CHI-KAT8i5 作為 KAT8 的有效的特異性抑制劑，是一種很有前途的可用于癌癥治療的小分子化合物。鄭州大學董子鋼教授、劉康棟教授為該文章的共同通訊作者，博士后張丹丹為論文的第一作者。該研究成果得到國家自然科學基金和河南省重大科技專項項目資助，由鄭州大學和中美（河南）荷美爾腫瘤研究院共同完成。

文章鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.115135

機制圖：CHI-KAT8i5通過抑制KAT8介導的c-Myc穩定性來抑制食管鱗癌的發生發展