近日，鄭州大學第一附屬醫院楊建軍教授帶領的認知神經科學研究團隊和南京大學石云教授團隊、南京市婦幼保健醫院許爭峰主任團隊合作的研究成果，以題為“Enhancing GluN2A-type NMDA receptors impairs long-term synaptic plasticity and learning and memory”的論文在精神病學領域頂級期刊《分子精神病學》（Molecular Psychiatry，Nature 子刊）在線發表。鄭州大學第一附屬醫院麻醉與圍術期醫學部楊建軍教授為共同通訊作者，鄭州大學第一附屬醫院為通訊單位。

腦內神經信號在神經元之間的交換依賴于谷氨酸及其受體。突觸前神經元釋放的信號分子谷氨酸結合并激活突觸后膜的NMDA型谷氨酸受體，引起神經突觸的強度變化，這種細胞反應稱為突觸可塑性。在腦內，NMDA受體2型亞單位主要分為GluN2A和GluN2B兩種類型，在通道動力學上有所不同。該課題組在一個智力發育遲緩的兒童發現了GluN2A的一個罕見突變(K879R)，即879位點的賴氨酸（K）突變成了精氨酸（R），該突變不改變GluN2A受體的通道性質，但是破壞了KKK879-881的賴氨酸三聯體介導的內質網滯留信號，促進GluN2A受體的上膜運輸。

為進一步證實該突變是否以及如何導致認知障礙，課題組制作了GluN2A_K879R的突變敲入小鼠的基因組，模擬病人的基因突變。實驗發現突變小鼠的學習與記憶能力下降，伴GluN2A在神經元細胞膜和突觸上的表達和功能增強，而GluN2B表達互補性減弱，導致突觸可塑性的損害。然而，GluN2A受體突觸表達增強，LTP反而減弱，這個現象和過去藥理學研究發現GluN2A抑制劑損傷LTP相悖；作者推測，突觸上的GluN2B受體減弱是LTP和LTD損害的關鍵因素，是該病患智力發育遲緩的內在原因。

該研究揭示了谷氨酸受體突變損害認知的新機制，對GluN2A和GluN2B受體在突觸可塑性中的作用提出了新的見解。

該研究工作得到了國家自然科學基金、科技部重大專項項目等基金支持。

全文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41380-022-01579-7